Jusqu'à la souche

La compréhension de l'épigénétique des cellules souches sanguines laisse entrevoir de nouveaux traitements contre le cancer

1 juin 2015

Depuis 30 ans, le Dr John Dick, spécialiste du sang, ouvre de nouvelles voies dans la création d'un arbre généalogique illustrant le processus de maturation de nos cellules sanguines. Chaque jour, notre corps produit environ mille milliards de nouvelles cellules sanguines matures. Chacune provient d'une cellule souche hématopoïétique (qui produit le sang) de la moelle osseuse pouvant évoluer en une dizaine de sous-types de globules blancs et rouges1.

« La compréhension du développement des cellules sanguines normales est essentielle pour exploiter le pouvoir régénérateur potentiel du tissu hématopoïétique normal et élucider quand et comment les cellules sanguines deviennent cancéreuses », explique le Dr Dick, chercheur principal au Centre de cancérologie Princess Margaret de Toronto.

Après des années à recenser les différences entre les cellules sanguines sur le plan de leurs profils génétiques et de leurs caractéristiques superficielles, le laboratoire du Dr Dick est aujourd'hui un chef de file dans la description des changements épigénétiques en cause lorsqu'une cellule souche sanguine saine devient une cellule mature d'un certain type, ou lorsqu'une cellule normale se transforme en cellule leucémique. Les changements épigénétiques font en sorte d'activer ou de désactiver des gènes sans modifier la séquence d'ADN.

Tout cancer, qu'il s'agisse de la leucémie ou du cancer du poumon, regroupe une combinaison de cellules qui varient sur le plan de leur capacité à stimuler la croissance des tumeurs à long terme et de leur résistance aux traitements2.

Fabrication des cellules sanguines

Nous pensons généralement que le sang se compose de deux types de cellules, les globules blancs et les globules rouges. Or, il existe plus d'une douzaine de stades de développement des cellules sanguines jusqu'à leur maturité. Toutes ces différentes cellules sont issues des cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans la moelle osseuse. Dans ses travaux, le Dr Dick cherche principalement à savoir comment les facteurs génétiques et épigénétiques influent sur le développement des CSH pour les amener à se différencier et à former un type ou un autre de cellules sanguines, ou à se transformer en cellules leucémiques.

« Nous avons montré que toutes les cellules cancéreuses ne sont pas égales. Certaines, notamment dans la leucémie, sont plus aptes à faire durer le cancer. Elles possèdent des propriétés de cellules souches », note le Dr Dick.

En 1994, les chercheurs du laboratoire du Dr Dick ont été les premiers à isoler des cellules souches cancéreuses dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA); ils ont depuis montré que ces cellules sont essentielles à la compréhension du déclenchement et du traitement efficace des cancers du sang3. En fait, la recherche du Dr Dick a révélé que seules les cellules cancéreuses de ce sous-groupe restreint  peuvent causer la leucémie lorsque greffées dans des souris.

Les cellules souches représentent environ une cellule leucémique sur mille, mais elles jouent un rôle déterminant dans la récurrence des cancers. La chimiothérapie cible les cellules qui se divisent rapidement, mais les cellules souches cancéreuses peuvent demeurer en état de latence et survivre aux traitements.

Le Dr Dick explore maintenant les caractéristiques d'ordre épigénétique qui confèrent aux cellules souches cancéreuses et aux CSH leurs propriétés. Ces cellules ont la capacité particulière de se renouveler, c'est-à-dire de se diviser pour former des cellules souches filles, mais elles peuvent aussi évoluer vers la maturité pour devenir n'importe quel type de cellules sanguines. En comprenant les caractéristiques propres aux cellules souches, les chercheurs pourraient être en mesure de cibler directement ces cellules avec des traitements améliorés contre le cancer4.

« En ciblant les mécanismes épigénétiques, nous pourrions être en mesure de modifier la sensibilité des caractéristiques générales des cellules souches cancéreuses afin de les rendre plus réceptives aux traitements visant à provoquer directement la mort cellulaire », explique le Dr Ola Hermanson, neuroscientifique à l'Institut Karolinska, en Suède, et l'un des collègues chercheurs en épigénétique du Dr Dick. La recherche du Dr Hermanson est axée sur la régulation épigénétique des cellules souches nerveuses et leur lien avec les cancers du cerveau.

Les faits à l'œuvre

Le Dr Dick et les chercheurs de son laboratoire contribuent déjà à montrer qu'il est possible de cibler directement la régulation épigénétique des propriétés de cellules souches de certains types de cellules cancéreuses5.

Tout comme pour la leucémie, les tumeurs colorectales comportent des cellules souches, dont la présence a été signalée pour la première fois par l'équipe du Dr Dick en 2007. Dans une étude récente, le Dr Dick et une équipe de chercheurs canadiens ont réussi à bloquer l'action d'une protéine épigénétique clé appelée BMI-1, essentielle au renouvellement des cellules souches cancéreuses. Ainsi, en ciblant cette protéine importante dotée de propriétés de cellules souches, ils ont pu en prévenir le renouvellement et stopper la croissance de cancers du côlon greffés dans des souris6.

Dans une autre étude récente, le Dr Dick et une équipe de collaborateurs ont constaté que l'importance de la présence de cellules aux propriétés de cellules souches chez un patient atteint de LMA pouvait aider à prédire sa réaction aux traitements et ses chances générales de survie7.

Les chercheurs ont examiné les échantillons sanguins de 16 patients atteints de LMA dans des hôpitaux torontois et se sont servis du degré d'expression, ou d'activité, des gènes qui confèrent leurs propriétés aux cellules souches comme mesure de l'activité des cellules souches leucémiques. Les résultats ont depuis été vérifiés dans des recherches encore non publiées sur plus de 1 000 patients atteints de LMA partout dans le monde.

« Ce que nous essayons maintenant de comprendre est le rôle joué par l'épigénétique », indique le Dr Dick pour décrire ses recherches actuelles avec des collègues japonais de l'Université de Tokyo, dans le cadre d'un projet financé par les IRSC visant à créer un guide épigénétique des cellules sanguines saines et de la leucémie.

Notes en bas de page

Note en bas de page 1

Doulatov, S., et coll. « Hematopoiesis: A Human Perspective », Cell Stem Cell, vol. 10, no 2, 2012, p. 120-136. doi : 10.1016/j.stem.2012.01.006.

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Note en bas de page 2

Kreso, A., et J. Dick. « Evolution of the Cancer Stem Cell Model » (en anglais seulement), Cell Stem Cell, vol. 14, no 3, 2014, p. 275-291.

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Note en bas de page 3

Dick, J.E. « Tumor Archaeology: Tracking Leukemic Evolution to Its Origins », Science Translational Medicine, vol. 6, no 23, 2014, p. 238. doi : 10.1126/scitranslmed.3009168.

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Note en bas de page 4

Castelo-Branco, G., et A. Bannister. « The epigenetics of cancer: from non-coding RNAs to chromatin and beyond », Briefings in Functional Genomics, vol. 12, no 3, 2013, p. 161-163. doi : 10.1093/bfgp/elt020.

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Note en bas de page 5

Kreso, A., et coll. « Variable Clonal Repopulation Dynamics Influence Chemotherapy Response in Colorectal Cancer », Science, vol. 339, no 6119, 2013, p. 543-548. doi : 10.1126/science.1227670.

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Note en bas de page 6

Kreso, A., et coll. « Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer », Nature Medicine, vol. 20, no 1, 2014, p. 29-36. doi : 10.1038/nm.3418.

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Note en bas de page 7

Eppert, K., et coll. « Stem cell gene expression programs influence clinical outcome in human leukemia », Nature Medicine, vol. 17, no 9, 2011, p. 1086-1093. doi : 10.1038/nm.2415.

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